En France, la série est diffusée à partir du 9 avril 1967 sur la deuxième chaîne de l'ORTF, mais connaîtra un véritable succès grâce à sa rediffusion dans l'émission La Une est à vous en 1973.
Cette série met en scène les aventures de deux agents du United States Secret Service au service du président Ulysses S. Grant (1869-1877) : James T. West, homme d'action, et Artemus Gordon, as du déguisement et des inventions anachroniques. Se déplaçant tantôt à cheval, tantôt dans leur luxueux train privé, ils affrontent des adversaires hors du commun dans tout l'Ouest américain.
Le train en lui même est en fait plein de matériel pour leurs missions astucieusement dissimulés dans le décor des wagons de sorte qu'un visiteur ne puisse les détecter.
Les Mystères de l'Ouest a connu un grand succès à cause du mélange des genres : à la fois western, espionnage, science-fiction et fantastique (par exemple l'épisode 12 de la deuxième saison évoque Le Portrait de Dorian Gray par son thème et la présence de l'acteur Hurd Hatfield), avec un soin particulier accordé aux décors et aux personnages secondaires. L'atmosphère y est très particulière.
La série a marqué de nombreuses générations - dont la mienne- et a encore du succès de nos jours. Elle marie scènes de combats, humour, inventions farfelues et anachroniques, effets spéciaux et sensualités (les deux héros lors de la scène finale étant toujours entourés de séduisantes personnes de la gent féminine).
James West (Robert Conrad) est l'homme d'action du duo, toujours tiré à quatre épingles et sûr de lui, aucune situation ne lui fait peur et ne lui résiste dans le Far-West des années 1870. Equipés de gadgets comme son alter ego espion James Bond qui triomphe à cette époque au cinéma ( couteau et pistolet dissimulés dans ses botes, derringer lance grappin, explosifs de type plastic..) il peut s'évader et poursuivre sa mission quel que soit sa situation ;
Artemus Gordon (Ross Martin) est plus cérébral : il a toujours une de ses inventions sur lui et n'hésite pas à se grimer en des personnages aussi farfelus qu'inopportuns (pour les méchants, mais généralement salvateur pour son compère) ; il porta ainsi plus de 150 tenues différentes sur les 4 saisons.
Apparaissant dans dix épisodes, Miguelito Loveless (Michael Dunn) est le « méchant » récurrent de la série. C'est un nain pervers et obséquieux, capable d'imaginer toutes sortes d'inventions pour faire triompher le mal.
L'arrêt de la série est dû à la crainte de CBS de la violence considérée comme « excessive » plutôt qu'au déclin du taux d'audience. Deux téléfilms furent ensuite tournés et un troisième était envisagé mais la mort de l'acteur Ross Martin (Gordon) empêcha son tournage.